Какво е Булозна епидермолиза?

Дермата се намира под епидермиса, с който е здраво свързана посредством дермо-епидермалната гранична зона. Тя се състои от ретикулни, колагенни и еластични влакна, разположени в среда от вода, белтъци и мукополизахариди и различни клетъчни елементи - фибробласти, фиброцити, клетки от кръвния ред.

Хиподермата съдържа мастна тъкан, кръвоносни съдове и нерви. Нейната дебелина е различна в различните области на тялото и зависи от възрастта и пола на индивида.

Какво представлява болестта Epidermolysis bullosa hereditaria?

Epidermolysis bullosa hereditaria може да се прояви с различни симптоми. И при трите клинични форми - проста, гранична и дистрофична - ЕВ simplex, ЕВ junctionalis, EB dystrophica, заболяването се проявява непосредствено или скоро след раждането с образуване на мехури, възникващи спонтанно или по-често - след приложен натиск и травма. В някои случаи то може да започне до 5-та година от живота. Множеството мехури и рани по кожата и лигавиците са основен симптом на ЕВН /фиг.2/ и изискват ежедневни грижи. Те причиняват болка и представляват огромен товар за пациента и неговите близки. За ЕВ simplex е характерно че мехурите са единични, повърхностни и зарастват без белези. Прогнозата е добра и тежестта на заболяването намалява с възрастта. EB junctionalis и EB dystrophicа се характеризират с образуване на цикатрикси /белези/ на местата на предшестващи ерозии. В случай, че пръстите на ръцете не се превързват поотделно те срастват по между си а след това се контрахират (свиват). Постепенно болните губят възможност да хващат и това силно затруднява обслужването им. Постоянна болка и страдание придружават болните от раждането до края на живота. Това предизвиква тежки психични, медицински и социални проблеми особено в детската и тийнейджърската възраст, когато за младите хора е много трудно да се примирят с нещастието си. Сериозно увреденият външен вид силно угнетява болните, води до депресии, не позволява да живеят като обкръжаващите ги здрави хора. Болестта прогресира до тежки усложнения при неподходящо провеждано лечение при дистрофичните форми на заболяването. При пациентите с гранична и дистрофична форма, освен кожата се засягат и лигавиците - на устата, фаринкса, носа, конюнктивите и хранопровода, където мехурите и ерозиите могат да предизвикат болка и затруднение в приемането и усвояването на храната, в дишането и зрението. Лезиите в междузъбните пространства, около ануса и в уринарния тракт водят до значителен дискомфорт. При някои тежко болни може да се стигне до облитериране (срастване) на хранопровода , което налага храненето да продължи със стомашна сонда. Описаните явления водят до физическо изтощение. Тежките дистрофични форми на болестта се съпровождат от засягане и на кожните придатъци – опадат зъбите, косата е разредена и тънка, ноктите на ръцете и краката липсват. Мехурите и при трите форми на ЕВН причиняват рани и раневи инфекции, болка и сърбеж.
Болката е характерен постоянен признак на заболяването. Причина за нея са появата и спукването на мехурите върху кожата и лигавиците. Когато са засегнати лигавиците на устата, фаринкса и хранопровода , пациентите съобщават за пронизваща болка при преглъщане, при фиксиране на езика в устата, почистване на зъбите. Образуването на мехури и ерозии в областта на ануса води до болка при дефекация и функционална констипация. Движенията на пациентите са болезнени, поради контрактури на пръстите и по-големите стави. Липсата или непълното развитите на ноктите затруднява хващането. Лесно се нараняват върховете на пръстите. Движенията при ходене са особено болезнени, когато образуваните мехури засягат пръстите на краката и стъпалата, върху които пада и цялата тежест на тялото.
От практиката е известно че заздравяването на всеки по-обширен кожен дефект е съпроводено от сърбеж. Пациентите с ЕВН страдат от различно интензивен, но постоянен сърбеж върху местата на заздравяващите рани. Там кожата е атрофична суха и тънка. През нея прозират кръвоносните съдове, подкожната мастна тъкан е оскъдна. Това важи особено за болните с дистрофична форма на ЕВ, които определят сърбежа като "влудяващ" и смущаващ съня им. Разчесванията често водят до образуване на нови мехури и ерозии.
При всички типове ЕВН се наблюдава констипация. Тя често започва след образуване на мехури и болезнени ерозии от твърди изпражнения в аналния регион. Липсата на достатъчно целулозна храна и ензимни нарушения втвърдява изпражненията. Обикновено още в ранна възраст децата откриват че дефекацията им е болезнена и я избягват. Това поставя началото на един порочен кръг. Констипацията е свързана с болка и използването на болкоуспокояващи средства (опиати, морфин) също може да има запичащ ефект. Запекът се наблюдава и при анемични пациенти с ЕВН, лекувани с железни препарати. Предполага се че причина за нея може да бъде и бедна на целулоза диета. Болните трудно консумират твърда храна (поради болката при дъвченето и преглъщането й). За това прибягват към бедни на целулоза храни. Приемането на неподходящи течности също може да има запичащ ефект. Склонността към спазми в храносмилателния тракт -хранопровод, черва - нарушава трофиката, води до езофаго- и гастроспазъм и до тежка констипация.

Усложнения на заболяването

Рани и ранева инфекция Периодично появяващите се мехури и образуващите се на тяхно място ерозии са входна врата за различни бактериални инфекции. Инфекцията удължава фазата на тъканно възстановяване затруднява кожната епителизация и води до образуване на цикатрикси. Бактериалните токсини от Стафилококи и Стрептококи предизвикват оток, кървене, стимулират фибробластна реакция и увреждат тъканния колаген. Образуващия се в последствие цикатрикс води до контрахиране на тъканите и до сериозни деформации с нарушения във функциите на засегнатите области от тялото - лице, дистални части на крайниците, стави, лигавици.
Цикатрикси и контрактури Мехурите (специално тези при дистрофичните ЕВ-пациенти) по-често заздравяват с атрофични цикатрикси, водещи до функционални увреждания на засегнатите стави и мускули. Те засягат най-често китките и пръстите, глезените, стъпалата и затрудняват силно двигателните възможности на болните. Особено тежък е периодът на проходждане на децата, когато те падат и се нараняват. Силната тракция при водене за ръка, например при преспъване, може да доведе до охлузване на големи участъци от кожата на ръката. Външния вид на пациента може да бъде засегнат от загрозяващите цикатрикси.
Срастване на пръстите на ръцете и краката При дистрофичните форми на заболяването подвижността на крайниците може да бъде затруднена поради срастването на пръстите на ръцете и краката. То се причинява от цикатризиране на кожата, което "слива" пръстите един с друг. Този процес може да бъде забавен чрез превръзване на пръстите поотделно. Хирургичното им разделяне след това е трудно изпълнимо, тъй като епителизацията на страничните повърхности е влошена от самото заболяване. При неправилно лечение процесът на срастване прогресира и се достига до развитието на ясно изразена синдактилия /фиг. 3/. Липсата на движения поради болката и синдактилията и инсуфициентното хранене допринасят за декалцификация на костите и инактивитетна мускулна дистрофия. Поради това при най-тежката форма на ЕВ dystrophica ръцете добиват вид на "боксьорска ръкавица" и губят функциите си /фиг. 4/.
Контрактури и затруднения в подвижността Цикатризирането и неправилното зарастване на ерозиите при болните с гранична и дистрофична форма ЕВН може да предизвика развитието на ставни контрактури /фиг.5/. Цикатризирането води до мускулна атрофия и скъсяване на сухожилията, което заедно с болките от раните причинява изкривяване и обездвижване на една или повече стави. Резултат от този процес е ограничаването в подвижността на горните и долни крайници. Болните се движат с полусвити колене и тазобедрени стави, а глезените са причина за особената походка с малки стъпки. Позата и походката на пациентите с рецисивно унаследявания тип дистрофична ЕВ постепено се променят. Раменете и главата се извиват напред, образува се гибус, а лакътните, коленните и глезенните стави се разгъват недостатъчно.
Поради прогресиращо цикатризиране на кожата в устните ъгли се развива микростомия (намаление на устния отвор) .Тя ограничава прогресивно отварянето на устата и може да затруднява приемането на твърди храни, влошава хигиената на устната кухина и създава проблеми при лечението на зъбите /фиг. 6/.
Образуването на мехури в устната кухина и лигавицата на храносмилателния тракт е характерна черта на рецисивната дистрофична ЕВН. При неправилна цикатризация то може да предизвика срастване и фиксиране на езика към пода на устната кухина (анкилоглосия). Скъсяването на френулума затруднява говора. Намаляването на слюнчената секреция, поради атрофия на устната лигавица усложнява приемането на твърда храна и ограничава естественото почистващо действие на слюнката върху зъбите. Образуването на мехури и труднозаздравяващи ерозии в хранопровода се последва от формирането на атрофични цикатрикси и стеноза. Най-често това започва от горната част на хранопровода, причинява спазъм и понякога води до пълната му обструкция. Спазъмът на хранопровода при някои болни трае с часове. Той е по-интензивен сутрин, когато те не могат да поемат дори глътка вода, и се преодолява едва вечер, когато започват да се хранят. Стига се до затруднения и невъзможност за хранене, както и до аспирация на храна и риск от развитието на пневмония. Понякога това налага поставянето на гастрална сонда, особено при кърмачета и малки деца, през която храната се въвежда директно в стомаха. Пълната облитерация на хранопровода налага поставянето на гастростома (тръба, която се въвежда през специално направен отвор в стомаха), чрез която се осъществява храненето.
Пациентите с рецисивна дистрофична ЕВ при които се появяват мехури по конюнктивите носят риск от развитието на очни усложнения: срастване на конюнктивите (лигавицата, която покрива очната ябълка) с клепачите (synblepharon); образуване на корнеални ерозии (особено често в ранна детска възраст). Тези на пръв поглед малки дефекти на роговицата, ако не заздравеят за кратко време довеждат до фиброза и корнеална левкома , които могат да затруднят зрението.
Отпадане на зъбите Зъбите на ЕВН - пациентите могат да бъдат с абнормна структура (дистрофични) и дори някои от тях да липсват. Дентина и/или емайлът е некачествен, поради което зъбите често се чупят. Генетичната непълноценност, използването на сладки напитки за компенсиране на калорийния дефицит и невъзможността за почистване на зъбите изцяло - поради ограниченото отваряне на устата и чувствителността на оралната лигавица, предразполагат към образуване на кариеси. Зъболечението изисква обща анестезия.
Отпадане на ноктите При ЕВ simplex след поява на поднокътни мехури, ноктите могат да опадат, но след това се възстановяват. Може да се наблюдава нокътна дистрофия, до онихогрифоза. При граничната и дистрофична форми на EBН ноктите могат да бъдат дистрофични. В най-тежките случаи се стига до пълна липса на нокти (анонихия).
Оплешивяване При граничната и дистрофична ЕВН косата е рядка, космите са дистрофични - тънки, чупливи с намален блясък. С възрастта косата постепено се разрежда и може да се стигне до пълно оплешивяване, което налага носенето на перука.
Физическо изтощение Пациентите с дистрофична ЕВН често се чувстват физически изтощени и уморени. За това допринасят непрекъснатите болки, физическият дискомфорт и анемията, влошеният поради сърбежа сън, липсата на енергия поради невъзможността за пълноценно хранене. Физическото изтощение води до раздразнителност, лошо настроение, трудно съсредоточаване, чувство за безпомощност, безнадежност, интравертираност. То намалява концентрацията на вниманието и снижава имунитета на болните.
Анемия Болшинството пациенти с гранична и дистрофична ЕВН развиват анемия. Тя обикновено се дължи на дефицит на желязо (резултат от увредената възможност за хранене и вероятно намалената абсорбция в гастроинтестиналния тракт). Хроничната загуба на кръв, тъканни течности и белтъчини от раневите повърхностти и рецидивиращите раневи инфекции могат също да предизвикат развитието на анемия и хипопротеинемия. В случаите, когато анемията е продължителна, е препоръчително заместващо лечение с железни препарати, а в тежките случаи помага единствено кръвопреливането.
Неопластична дегенерация Тя може да настъпи относително рано върху местата на хронични, труднозаздравяващи и инфектирани рани по кожата и лигавиците. В 61 % от всички пациенти с рецисивна дистрофична ЕВ между 20 и 40 годишна възраст съществува опасност от развие на плоскоклетъчен карцином. Той носи застрашаващ живота риск. Предилекционни места са тилът, горните, долните крайници, лигавицата на устата, езикът и горната част на гастроинтестиналния тракт. Тъй като увредената кожа и хроничните труднозарастващи рани са предразполагащият терен за развитието на спиноцелуларен карцином, тяхното адекватно и навременно лечение от специалисти може да предотврати неговото развитие.
Диагноза и диференциална диагноза на заболяването Диагнозата на ЕВН се основава на анамнестичните данни, клиничните прояви, специфичната лабораторна диагностика, както и стриктното диспансерно наблюдение на болните. При новородените ЕВН може да бъде диагностицирана чрез установяване: наличието на мехури по кожата или лигавиците, липса на части от кожата, липса на нокти или неправилно развити нокти. При някои типове ЕВН симптомите се появяват още през първите няколко дни и седмици след раждането, а при други - в първите месеци до 5 година от живота. Определянето на типа ЕВН дава възможност да се предвиди протичането, усложненията и прогнозата и на заболяването. Нивото на образуване на мехурите, респективно типът на ЕВН, може да бъде определено след раждането чрез електронно-микроскопско изследване на здрава и болна кожа и моноклонален маркерен анализ на базално-мембранните антигени. Екзактната диагноза предполага диференцирането на ЕВ от следните дерматози:

Acrodermatitis enteropathica	Stafilococcic skilded skin syndrome /SSSS/
Aplasia cutis congenita circumscripta	Necrolysis epidermalis toxica
Atrichia congenita circumscripta (diffusa)	Incontinentia pigmenti
Impetigo bullosa	IgA linear dermatosis
Lichen planus bullosus	Pemphigus syphiliticus
Dermatitis herpetiformis	Pemphigus vulgaris Pemphigoid

Клиничното проследяване на заболяването се допълва от параклинични изследвания и консултации.

Лабораторна диагностика на ЕВН
1. Електронна микроскопия
Електронно-микроскопското изследване на кожна биопсия може да локализира нивото на дефекта в епидермалните слоеве и горната дерма с което да се отдиференцират простата, граничната и дистрофичната форми на ЕВН.
2. Моноклонален маркерен анализ на базално-мембранните антигени.
Чрез определяне на антигените (адхезионни молекули) в дермо-епидермалната гранична зона може да бъде определено и нивото на образуване на мехурите. Това изследване е известно като моноклонален маркерен анализ – Antigen mapping. Извършва се върху биопсии от интактна и лезионална кожа с използване на моноклонални антитела, насочени специфично срещу различните адхезионни молекули. Чрез директна имунофлуоресценция се определя намалението или липсата на антигените в дермо-епидермалната граница, което дава възможност за отдиференциране на някои от субтиповете на трите главни клинични форми на ЕВН.
Генетичната консултация на семействата на засегнатите от ЕВН болни е съществен елемент от комплексния подход при тяхното менажиране. Тя се извършва от медицински генетици в Медико-генетичните центрове, разкрити към катедрите по медицинска генетика към висшите медицински институти. Генетичната консултация започва със снемане на подробна анамнеза за историята на заболяването - данни за нокътни и зъбни дистрофии при някои от членовете на фамилията, кръвнородствени връзки, репродуктивни неудачи в семейството на пациента (пробанд) - аборти, мъртви раждания, ранна детска смъртност. Построява се родословно дърво на засегната фамилия. В него се отбелязват възрастта и пола на болните от ЕВН и всички здрави членове, поне в 3 последователни поколения. Чрез генеалогичен анализ на данните от родословното дърво се определя типът на унаследяване на заболяването (автозомно-доминантен или автозомно-рецесивен) и генетичният риск за бъдещите поколения. Случаите, в които липсва фамилност, се определят като спорадични (без ясни генеалогични критерии за моногенен тип на унаследяване).

Всички болни с ЕВН и техните семейства могат да получат генетична консултация в съответните медико-генетични консултативни центрове.
Пренатална диагностика на заболяването засега се извършва в ограничен брой специализирани генетични центрове в Европа. Тя се препоръчва в случаите на фамилна история за ЕВН. Може да се осъществи чрез електронно-микроскопско, биохимично и хистохимично изследване на биопсия от фетална кожа в 18-та гестационна седмица или чрез изследване на хорионни въси (Chorionic villus sampling) в по-ранен период на бременността – след 9-10 гестационна седмица. Биопсията от фетална кожа или от хорионни въси се взима с много фин форсепс (20-ти размер), въведен през вагината под ултразвуков контрол. Условието за изпълнение на пренатална кожна биопсия е фетусът да бъде достатъчно зрял за демонстриране на дефекта в биопсираната кожа (18 гестационна седмица). Условията за осъществяване на Chorionic villus sampling са да се знае кой е генният дефект в конкретния случай, най-малко един член от семейството да страда от ЕВН (т.е. предполага се доминантно унаследяема форма на ЕВН). Родителите трябва да бъдат добре информирани за риска от манипулацията. Освен това трябва да им бъде предоставена възможност да вземат самостоятелно решение да прекъснат бременността или не, ако се потвърди диагнозата ЕВН.